Классификация гиперлипопротеидемий
В зависимости от увеличения в плазме крови содержания ЛП того или иного класса традиционно выделяют 6 основных типов ГЛП в соответствии с классификацией Фредрикксена, принятой ВОЗ (табл. 2).
Таблица 2. Классификация гиперлипопротеидемий (ВОЗ)
Тип | Повышенный | ХС | ТГ | Атерогенность | Встречаемость |
I | Хиломикроны | Норма | у/у/у/у | Не доказана | <1% |
IIa | ЛПНП | у/у | Норма | +++ | 10% |
IIв | ЛПНП и | у/у | у/у | +++ | 40% |
III | ЛППП | у/у | у/у/у | +++ | <1% |
IV | ЛПОНП | Норма | у/у | + | 45% |
V | ЛПОНП и | у/у | у/у/у/у | + | 5% |
"у" - увеличение
ГЛП того или иного типа представляет собой скорее лабораторный феномен, чем клинический синдром или, тем более, нозологическую единицу. Классификация Фредрикксена не учитывает уровень ЛПВП и не дает возможности разделить ГЛП на первичные и вторичные формы (см. ниже). ГЛП I, III и V типов встречаются крайне редко, причем I и V типов - только в педиатрической практике. Таким образом, у взрослых речь вдет обычно о ГЛП IIа, IIв и IV типов, которые, как правило, легко дифференцируются по уровню ХС и ТГ. Тем не менее, в ряде случаев установить тип ГЛП по уровню липидов не удается и оказывается необходимым применение сложных методов типирования ГЛП. Идентификация типа ГЛП необходима не только для оценки коронарного риска, но и для выбора диетической и медикаментозной гиполипидемической терапии.
Клиническая классификация ГЛП предполагает выделение первичных и вторичных форм; первичные ГЛП в свою очередь подразделяются на моногенные и полигенные (табл. 3).
Таблица 3. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий
Первичные ГЛП | Вторичные ГЛП |
I. Полигенные ГЛП | Сахарный диабет |
II. Моногенные ГЛП | Хронический алкоголизм |
Семейная гиперхолестеринемия | Гипотиреоз |
Семейная комбинированная гиперлипидемия | Обструктивные заболевания печени |
Дисбеталипопротеидемия | Нефротический синдром |
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия | Терапия бета-блокаторами, диуретиками |
Семейная хиломикронемия |
|
Подавляющее большинство всех ГЛП приходится на так называемую первичную полигенную ГЛП, то есть на банальные случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, сплошь и рядом встречающиеся в повседневной практике. Этот термин подчеркивает, что наследственная предрасположенность определяется не какой-либо локальной генетической аномалией, а совокупностью генов, идентификация которых представляется весьма проблематичной. В происхождении полигенной ГЛП ведущую роль играют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела. Выявление и коррекция полигенной ГЛП являются основными задачами профилактики ИБС.
Первичные моногенные ГЛП представляют собой генетические заболевания, передающиеся по аутосомно-доминантному или рецессивному типу с четким характером наследования в семьях. Обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных. На дoлю первичных моногенных ГЛП приходится около 10-15% всех случаев ГЛП.
Семейная гиперхолестеринемия (СГ) является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным дефектом гена, кодирующего структуру и функцию рецептора к апопротеидам В/Е. У больных с гетерозиготной формой СГ, которая встречается с частотой один случай на 350-500 человек в общей популяции, функционирует половина В/Е рецепторов, в связи с чем уровень ХС оказывается повышенным примерно вдвое (до 9-12 ммоль/л). Гиперхолестеринемия возникает с момента рождения и сохраняется на всю жизнь. В подавляющем большинстве случаев выявляется ГЛП IIа типа (повышение уровня ХС при нормальном содержании ТГ), однако у некоторых больных может быть ГЛП IIв типа (повышение уровня ХС и ТГ). Практически патогномоничным признаком гетерозиготной формы СГ является ксантоматоз, то есть отложение эфиров холестерина в сухожилиях, приводящее к их резко выраженному утолщению. Наиболее доступным для обследования является ахиллово сухожилие. Его ксантоматоз вызывает деформацию стопы и необходимость в ношении ортопедической обуви. Весьма характерен также ксантоматоз сухожилий экстензоров кисти. Может выявляться и липидная дуга роговицы. Основное значение СГ заключается в преждевременном возникновении ИБС, которая у мужчин обычно развивается на 4-5-м десятилетии жизни, а у женщин - на 10 лет позже. Диетическую и медикаментозную терапию СГ следует начинать в раннем детском возрасте и проводить в течение всей жизни.
Гомозиготная форма СГ встречается крайне редко - с частотой один случай на 1 миллион населения. У подобных больных полностью отсутствуют рецепторы к апопротеидам В/Е, в связи с чем уровень ХС может достигать 20-40 ммоль/л. Обычно ИБС развивается не позже 20-летнего возраста; описано и ее возникновение в первые годы жизни. Для пациентов с гомозиготной СГ характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта. В связи с тем, что у подобных больных медикаментозная терапия неэффективна, средствами выбора являются плазмаферез или плазмосорбция. Наиболее радикальные результаты могут быть получены при трансплантации печени: В/Е рецепторы гепатоцитов донорской печени быстро нормализуют уровень ХС.
Семейная комбинированная гиперлипидемия (СКГ) встречается примерно у одного из 100 человек. Передается по аутосомно-доминантному типу. Точная природа СКГ неизвестна, предполагают, что в ее основе лежит гиперпродукция апо В-100. Для липидного спектра больных с СКГ характерен полиморфизм: у одних пациентов выявляется IIа тип ГЛП (изолированная гиперхолестеринемия), у других - IIв тип ГЛП (повышение уровня ХС и ТГ), у третьих - ГЛП IV типа (изолированная гипертриглицеридемия). Такой же полиморфизм характерен для родственников больных. Интересно, что тип ГЛП может неоднократно меняться на протяжении жизни больного. Уровень ХС обычно составляет от 6,5 до 8,5 ммоль/л, а содержание ТГ не превышает 4,5 ммоль/л. Чаще всего признаки СКГ возникают у взрослых, но она может проявиться и у детей. Основное значение СКГ заключается в преждевременном развитии ИБС. От семейной гиперхолестеринемии СКГ отличается отсутствием ксантоматоза сухожилий. Медикаментозную терапию МКГ проводят исходя из того типа ГЛП, который имеется на данный момент.
Семейный дефект аполипопротеида В-100 является аутосомно-доминантной генетической аномалией, при которой значительно повышен уровень ЛПНП (IIа тип ГЛП). Дефект вызывается мутацией единственного нуклеотида, приводящей к замещению аргинина на глютамин в апо В-100, в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е. Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС. В сложных диагностических случаях требуется применение методов молекулярного анализа. Для лечения применяют статины, секвестранты желчных кислот и никотиновую кислоту.
Цисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа) относится к наиболее редким моногенным формам первичных ГЛП и встречается с частотой 1 случай на 5000 населения. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и связано с наличием мутантной формы апо Е (апо Е2). Поскольку этот апопротеин опосредует связывание ремнантных частиц, образующихся при катаболизме ХМ и ЛПОНП с В/Е рецепторами печени с их последующим извлечением из крови, уровень этих частиц значительно возрастает, что проявляется повышением как содержания ХС, так и ТГ в плазме крови. Ремнантные частицы, накапливающиеся в крови при ГЛП III типа, называются бета-ЛПОНП, поскольку они характеризуются более быстрой подвижностью при электрофорезе, чем обычные ЛПОНП. Отсюда и происходит название данной аномалии - дисбеталипопротеидемия. Для формирования ГЛП III типа недостаточно наличия генетического дефекта, необходимы и другие факторы - гипотиреоидизм, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем. Поэтому заболевание, как правило, развивается у взрослых. Клинические признаки дисбеталипопротеидемии могут включать линейный ксантоматоз складок ладоней и пальцев, а также тубероэруптивные ксантомы. При ГЛП III типа возникает распространенный атеросклеротический процесс с поражением коронарных, сонных, почечных артерий и сосудов конечностей. Диагноз устанавливают с помощью идентификации изоформ апо Е.
Дисбеталипопротеидемия весьма чувствительна к диетической терапии, и резкое ограничение потребления насыщенных жиров наряду со снижением избыточной массы тела нередко устраняет нарушение липидного состава плазмы крови. При медикаментозной терапии предпочтение отдают фибратам и статинам.
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (СЭГ) встречается примерно у одного из 300 человек и характеризуется повышением уровня ЛПОНП (IV тип ГЛП). Уровень ТГ обычно составляет от 200 до 500 мг/дл (2,3-5,7 ммоль/л), содержание ХС нормально или несколько повышено, а уровень ХС ЛПНП понижен. Риск ИБС увеличен в умеренной степени. В редких случаях СЭГ проявляется как ГЛП V типа с содержанием ТГ>1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) и гиперхолестеринемией. При этом варианте СЭГ риск ИБС значительно повышен. Кроме того, существует реальная опасность развития острого панкреатита. Проводится терапия, направленная на снижение уровня ТТ (диета с ограничением жира, фибраты).
Семейная хиломикронемия (СХ) встречается крайне редко и характеризуется повышением уровня циркулирующих ХМ, которые сохраняются в плазме крови спустя 12 ч голодания. На наличие ХМ указывает сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л), содержание ХС остается нормальным или несколько повышается. СХ возникает вследствие снижения активности липопротеидлипазы в результате ее генетического дефекта или образования мутантных форм апо С-II, который является ее активатором. СХ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает у детей и проявляется абдоминальными болями и панкреатитом. Характерно наличие эруптивных ксантом, которые могут занимать большую часть поверхности кожи. Эффективна диетическая терапия, заключающаяся в ограничении потребления жиров до 10% от общей калорийности рациона.
Вторичные ГЛП осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут быть связаны с приемом некоторых лекарственных препаратов. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом часто выявляется гипертриглицеридемия, обусловленная усилением синтеза ЛПОНП и сочетающаяся со снижением уровня ХС ЛПВП. При злоупотреблении алкоголем также нередко наблюдается гипертриглицеридемия (ГЛП IV типа), которую связывают с образованием дополнительного пула свободных жирных кислот вследствие окисления этанола в печени. Гипотиреоз может быть причиной обратимой ГЛП IIа и IIв типов, а в редких случаях - и решающим фактором возникновения ГЛП III типа (дисбеталипопротеидемии). У больных с механической желтухой вследствие избыточного поступления в кровь лецитина синтезируются аномальные ЛП-Х, что сопровождается повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови. Содержание ХС и ТГ также закономерно увеличивается у больных с нефротическим синдромом, при котором наиболее часто встречаются IIа и IIв типы ГЛП. К ГЛП может привести терапия некоторыми лекарственными препаратами. Хорошо известно, что тиазидные диуретики повышают уровень как ХС, так и ТГ, а бета-блокаторы уменьшают концентрацию ХС ЛПВП и увеличивают содержание ТГ.
Основное значение в коррекции вторичных ГЛП принадлежит выявлению и лечению основного заболевания. В частности, показано, что адекватная заместительная гормональная терапия обычно приводит к нормализации уровня липидов у больных с сахарным диабетом и гипотиреозом, аналогичный эффект наблюдается в случае отказа от потребления спиртных напитков при индуцированной алкоголем гипертриглицеридемии. Больным с необратимыми органическими изменениями (хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени) необходима гиполипидемическая терапия.